In originalul Big Mutha Truckers, jucatorilor le-a fost prezentat Ma Jackson, proprietarul firmei de transport: Big Mutha Truckers Haulage Inc., care a decis sa se retraga. Ma si-a incurajat cei 4 copii ai sai sa concureze unul impotriva celuilalt, in cursa de a strange cati mai multi bani in 60 de zile, pentru a hotari cu-i sa ii lase mostenire intreaga companie. Jucatorii au cumparat si au vandut bunuri dintr-unul din cele 5 orase, fiecare cu nivelul sau de aprovizionare si cerere.
Big Mutha Truckers 2 incepe cu scena in care Ma Jackson este luata in custodia politiei pentru evaziune fiscala. Singura modalitate de a castiga cazul este angajarea lui Cousin Jacob, cel mai legal si mai elegant vorbitor din partea Booger a Canionului. Jucatorii vor fi provocati sa stranga bani pentru a mitui membrii ai juriului pentru a o scapa pe Ma, iar acest lucru se va face prin transport, comert, curse contracronometru si afaceri de si cu bunuri.
Filozofia mersului oriunde vezi cu ochii, oricand doresti care a fost folosita in originalul Big Mutha Truckers va fi extinsa pentru Big Mutha Truckers 2, aducand nou rute aditionale, scurtaturi ascunse si abilitatea de a conduce mai multe vehicule. Jucatorii au libertatea de a devia de la ruta lor, explorand autostrazile si rute ascunse. In plus , procesul comertului va fi extrem de aerodinamic, cu mai mare concentrare asupra actiunii de pe sosea.